Mulligan bắt đầu sự nghiệp diễn xuất trong vai Kitty Bennett trong phim 'Pride & Prejudice' (2005) dựa trên tiểu thuyết cùng tên của Jane Austen, khi được giới thiệu bởi người đại lý diễn viên Julian Fellowes – mà cô gặp sau khi cô viết thư cho anh ta.[8] Cùng năm, cô xuất hiện trong loạt phim truyền hình đoạt giải BAFTA tên Bleak House do đài BBC chuyển thể từ tiểu thuyết của văn hào Charles Dickens trong vai Ada Clare một trẻ mồ côi.Suốt năm 2006 cô diễn xuất trong loạt phim truyền hình The Amazing Mrs Pritchard đối diện với Jane Horrocks, cũng như làm diễn viên khách trong "The Sittaford Mystery", một tập của loạt phim Marple chiếu trên ITV.

Diễn xuất trên đã dẫn tới việc làm quan trọng trong năm 2007, bắt đầu bằng các vai trong phim truyền hình như vai Isabella Thorpe trong Northanger Abbey và Emily Harrogate trong Trial & Retribution X: Sins of the Father, diễn viên khách trong các tập của loạt phim Waking The Dead, rồi đóng vai chính, Sally Sparrow, trong tập Blink ở loạt phim Doctor Who.

Cô xuất hiện trong vở The Seagull và phim And When Did You Last See Your Father? chuyển thể từ hồi ký của Blake Morrison. Cô kết thúc năm 2007 bằng việc xuất hiện với Daniel Radcliffe và Kim Catrall trong phim My Boy Jack. Năm 2008, bắt đầu xuất hiện ở sân khấu Broadway trong vở The Seagull chuyển thể ở Mỹ - cô được đề cử cho giải Drama Desk.

Năm 2009, cô xuất hiện trong các phim Public Enemies, An Education và The Greatest. Hai phim sau đã có suất chiếu ra mắt ở Liên hoan phim Sundance 2009. Cô cũng sẽ xuất hiện trong phim Brothers vào cuối năm 2009 và phim Never Let Me Go,[9] sẽ phát hành trong năm 2010. Năm 2009, Mulligan sẽ có mặt trong phim Wall Street 2[10] (dự kiến phát hành trong tháng 2 năm 2010) trong đó cô đóng vai Winnie Gekko. Cô sẽ tham gia trong vở Uncle Vanya của Chekhov được diễn lại năm 2010 ở West End,[11], phim The Electric Slide, phiên bản phim trên màn ảnh lớn của vở kịch Seagull[12] và phim sắp tới của Warren Beatty.[13]